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Therapiemöglichkeiten bei Lungenkrebs

Individualisierte medikamentöse Therapie beim Lungenkarzinom

Beim Lungenkarzinom wird hinsichtlich der feingeweblichen Untersuchung ein kleinzelliges Karzinom von einem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) unterschieden. Der letztgenannte Subtyp stellt ca. 70 % der Lungenkarzinome dar, gliedert sich feingeweblich überwiegend in sog. Plattenepithel- und Adenokarzinome bzw. großzellige und bronchoalveoläre Karzinom* und soll hier Gegenstand der Diskussion sein.

In Deutschland erkranken jedes Jahr ca. 54.000 Menschen an dieser bösartigen Erkrankung, wobei überwiegend Männer davon betroffen sind. Der Erkrankungsgipfel liegt Ende des 60. Lebensjahres und Hauptrisikofaktor ist der Nikotinkonsum. Die Heilungsaussichten dieser Erkrankung hängen unmittelbar mit der Tumorausdehnung im Bereich der Lunge und der Lymphknoten im Brustzwischenraum, dem sog. Mediastinum, zusammen. Da sich allerdings die Mehrzahl der Patienten bei Diagnosestellung bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befindet, sind die Heilungsaussichten bzw. die Überlebensraten nach fünf Jahren mit ca. 20 % ungünstig.

Während im frühen und lokalisierten Stadium, ohne Nachweis von Befall der Lymphknoten durch die Tumorerkrankung, eine Heilungsrate von 60 bis 70 % erzielt werden kann, liegt die Wahrscheinlichkeit auf langfristige Beseitigung der Tumorerkrankung bei einem fort- bzw. weit fortgeschrittenen Tumorstadium nur noch bei 10 bis 50 %. Nahezu keine Heilungsoption besteht, wenn bereits Fernmetastasen im Bereich der Lunge oder in anderen Organen vorhanden sind. In diesem Fall kommt ausschließliche eine palliative (lindernde, Lebensqualität verbessernde) Behandlung in Frage.

Therapeutische Optionen

Im frühen Stadium und bei lokalisierter Erkrankung wird beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) immer versucht, eine operative Sanierung der Tumorherde anzustreben. Dazu werden nicht nur die tumortragenden Anteile der Lunge, sondern auch die in der Umgebung befindlichen Lymphknoten mit entfernt. Ggf. schließt sich eine zusätzliche (adjuvante) Chemotherapie an, welche die Heilungsaussichten um ca. 10 % erhöhen kann. Ebenfalls kann eine zusätzliche Bestrahlung der ehemaligen Tumorregion infrage kommen, die das Rückfallrisiko der Erkrankung weiter minimieren kann.

Ungünstiger ist die Situation allerdings, wenn bereits Lymphknotenmetastasen im Bereich des Brustzwischenraumes und der Lunge vorliegen und im ausgedehntesten Fall eine operative Behandlung zumindest als Primärtherapie nicht infrage kommt. In dieser Situation ist eine kombinierte Bestrahlung und Chemotherapie heutzutage Standard. Ggf. kann im Anschluss daran eine Operation der verbliebenen Tumorherde durchgeführt werden. Mit diesem Konzept kann für den Patienten eine Heilungsoption erhalten bleiben.

Im Falle einer metastasierten Erkrankung innerhalb der Lunge oder im Bereich anderer Organe sowie im Falle eines Rückfalls der Tumorerkrankung mit neu aufgetretenen Herden bleibt allerdings nur noch eine palliative medikamentöse Behandlung als Therapieoption übrig. Diese therapeutischen Möglichkeiten sind i. d. R. nicht in der Lage, die Tumorerkrankung zu beseitigen, aber eine Tumorkontrolle über einen mehr oder weniger langen Zeitraum zu erreichen. In diesem Zusammenhang gibt es heutzutage neue Medikamente, die diese Option eröffnen, eine Symptomkontrolle erreichen und ein verlängertes Überleben von einigen Wochen oder Monaten in Aussicht stellen können. Im Weiteren soll auf diese therapeutischen Optionen genauer eingegangen werden.

Individualisierte Anwendung der klassischen Chemotherapie

Auch heute noch stellt die klassische Chemotherapie für die meisten Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Lungentumorerkrankung sowie bei einem Rückfall, also einem Wiederauftreten der Tumorerkrankung (Rezidiv), die entscheidende Komponente der Behandlung dar. Insbesondere das Medikament Platin (Cis- oder Carboplatin) bildet in der Kombination mit weiteren Substanzen das Rückgrat der medikamentösen Behandlung. Lange Zeit war allerdings nicht klar, welche feingeweblichen individuellen Besonderheiten für die eine oder andere Kombinationstherapie sprechen, sodass in der Wahl der Medikamente eine gewisse Beliebigkeit herrschte. Diese Situation gehört mittlerweile aufgrund überzeugender Ergebnisse von Studien der Vergangenheit an.

Als Beispiel der Bedeutung des feingeweblichen Subtyps für die Effektivität einer Chemotherapie kann das Zytostatikum Pemetrexed angeführt werden, welches aufgrund einer guten Effektivität in der Rezidivbehandlung schon lange zum Einsatz kommt. In der Situation der Erstbehandlung (Primärtherapie) testete eine große Studie die Kombination von Cisplatin und Pemetrexed gegen Cisplatin und Gemcitabine und erbrachte unter Betrachtung aller behandelten Studienpatienten keinen Vorteil.

Interessanterweise zeigte eine Untergruppenbetrachtung, dass Patienten mit einem sog. Plattenepithelkarzinom unter der Behandlung mit Cisplatin und Gemcitabine ein längeres Überleben aufwiesen, während Patienten mit einem sog. Adeno- oder großzelligen Karzinom von der Kombination mit Cisplatin und Pemetrexed eindeutig profitierten. Deshalb wurde Pemetrexed zur Behandlung in der Primärtherapie, insbesondere bei dem Gewebetyp Adeno- und großzelliges Karzinom in der Kombination mit Cisplatin zugelassen und findet heute breite Anwendung. Aber auch andere Kombinationen sind wirksam und in klinischem Gebrauch.

Individualisierter Einsatz von niedermolekularen Tumorhemmstoffen („small molecules“)

Neben der klassischen Chemotherapie haben in den letzten Jahren die sog. niedermolekularen Tumorhemmstoffe, auch als „small molecules“ bezeichnete Medikamente, für die Behandlung von Patienten mit NSCLC erheblich an Bedeutung gewonnen. Schrittmacher dabei waren die Substanzen Gefitinib und Erlotinib, welche reversibel (wieder ablösbar) an eine spezielle Oberflächenstruktur der Tumorzelle binden.

Bei dieser speziellen Oberflächenstruktur handelt es sich um Andockstellen (Rezeptoren) für Wachstumsfaktoren (EGFR). Diese Wachstumsfaktoren und die Rezeptoren sind für die Tumorzelle zum Überleben und für die Metastasierung wichtig und werden bei etwa 70 % der nicht-kleinzelligen Lungentumoren (NSCLC) gebildet. Über diese Rezeptoren werden unter Vermittlung durch sog. „Tyrosinkinasen“ (Eiweißstoffe, die biochemische Reaktionen steuern) Informationen in die Tumorzelle weitergeleitet und so eine Kommunikation innerhalb der Tumorzelle sichergestellt. Die Rezeptoren können bei der feingeweblichen Untersuchung nachgewiesen werden. Die beiden o. g. Substanzen Gefitinib und Erlotinib blockieren nun diesen Rezeptor innerhalb der Tumorzelle an der Stelle der Tyrosinkinase (sogenannte Tyrosinkinaseinhibitoren = TKIs) und verhindern so die weitere Informationsvermittlung. Dadurch werden das Überleben, die Metastasierung und die Vermehrung der Tumorzelle gehemmt.

Schon mit den ersten Daten zu der Wirksamkeit von Gefitinib keimte die Hoffnung auf, dass mit der gezielten Hemmung des Wachstumsfaktorrezeptors EGFR eine neue Ära der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) beginnen könnte. Allerdings enttäuschten diese Substanzen insbesondere in den frühen Studien, wo man eine Kombination von Chemotherapien mit diesen Substanzen bei einer nicht nach bestimmten Kriterien ausgewählten Gruppe von Lungenkrebspatienten eingesetzt hatte. Der EGF-Rezeptor wird in verschiedenen Tumorarten, auch bei einem Teil der Lungenkrebsarten, vermehrt ausgebildet und/oder in veränderter (mutierter) Form vorgefunden, was dazu führt, dass die Tumorzellen noch unkontrollierter wachsen und sich vermehren. Heute können mithilfe genauerer Betrachtung der verschiedenen EGFR-Ausbildungen und -Mutationen an Tumorgewebe die Patienten ermittelt werden, die insbesondere von einer Therapie mit den Substanzen Gefitinib und Erlotinib profitieren. Nachfolgend wurden weitere TKIs entwickelt, die an spezifischen Tyrosinkinasen angreifen.

Individualisierte Therapie mittels Antikörper

Die übermäßige Gefäßneubildung ist für das Wachstum von nicht-kleinzelligen Lungentumoren (NSCLC) typisch und von grundlegender Bedeutung. Dies wird u. a. durch die vermehrte Produktion von speziellen Eiweißen, sog. vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF), stark angeregt. Der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab ist in Kombination mit einer zytostatischen Chemotherapie zur Behandlung von ausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zugelassen. Allerdings beschränkt sich der Einsatz auf Patienten mit einer Tumorerkrankung, die feingeweblich vornehmlich ein Adenokarzinom aufweist. Ein etablierter prädiktiver (Vorhersagen ermöglichender) Biomarker zur Identifikation von Patientengruppen mit dem größten Nutzen dieser Kombinationstherapie liegt derzeit noch nicht vor, was die breite Anwendung dieses Antikörpers zur Behandlung von NSCLC derzeit noch erschwert. Seit ca. zwei Jahren kommt auch ein weiterer Antikörper beim Lungenkrebs zum Einsatz, der die immunvermittelte Krebsabwehr durch spezielle weiße Blutzellen, die T-Lymphozyten, stärkt. Dadurch können diese besser die Krebszellen attackieren und nachfolgend zerstören. Diese Antikörper kommen derzeit dann zum Einsatz, wenn eine vorherige Chemotherapie nicht erfolgreich war.

Zusammenfassung und Ausblick

In den letzten Jahren haben sich positive Entwicklungen hinsichtlich der medikamentösen Behandlung von Patienten mit Lungenkrebs ergeben. Dadurch konnte eine längere Kontrolle der Tumorerkrankung und damit ein verlängertes Überleben der Patienten erreicht werden. Allerdings profitieren nicht alle Patienten gleichsam von diesen neuen therapeutischen Optionen, da die feingeweblichen Unterschiede zwischen den Patienten sehr groß sind und die neuen Medikamente offensichtlich nur in speziellen feingeweblichen Situationen wirksam sind. Dadurch kann allerdings die Möglichkeit einer individualisierten und damit auch hochwirksamen medikamentösen Behandlung erreicht werden. Insbesondere bei den niedermolekularen Therapieoptionen, den TKIs und den Antikörpern sind derzeit weitere Medikamente in der klinischen Erprobung, sodass auch in den nächsten Jahren mit einer weiteren positiven Entwicklung zu rechnen ist.

Prof. Dr. O. Rick

*Plattenepithelkarzinome: entstehen aus einer widerstandsfähigen, an vielen äußeren und inneren Oberflächen vorkommenden Zellschicht (Plattenepithel), deren oberste Lage aus flachen, miteinander verbundenen und besonders stabilen Zellen besteht
Adenokarzinome: entstehen aus schleimproduzierenden Zellen
Bronchoalveoläre Karzinome: Unterart der Adenokarzinome, wachsen die Lungenbläschen auskleidend
Großzellige Karzinome: Sammelbegriff für Karzinome mit großzelligen Anteilen, die den anderen Arten nicht eindeutig zuzuordnen sind, auch: nicht-kleinzellig-undifferenzierte Karzinome

Quelle: Befund Krebs 4/2010

25.04.17

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