Entstehung von Morbus Huntington

Die Huntington-Krankheit ist genetisch bedingt. Sie wird durch eine Genmutation auf dem Chromosom 4 ausgelöst, die autosomal-dominant vererbt wird. Auf diesem Chromosom ist ein Gen lokalisiert, das ein bestimmtes Eiweiß bildet. Dabei handelt es sich um das sog. Huntingtin, das in Nervenzellen vorkommt. Eine Mutation des Gens hat eine Strukturveränderung des Huntingtins zur Folge. Durch das veränderte Eiweiß wird die Funktion der Nervenzellen im Gehirn behindert, wodurch diese nach und nach absterben.

Die Vererbung der Huntington-Krankheit

Bei genetisch bedingten Krankheiten werden verschiedene Erbgänge unterschieden. Die Weitergabe des mutierten Gens bzw. der mutierten Gene folgt bestimmten Gesetzmäßigkeiten, die bei Chorea Huntington mit den Begriffen autosomal und dominant bezeichnet werden.

Autosomal bedeutet, dass das veränderte Gen, welches die Erkrankung auslöst, auf einem sog. Autosom liegt. Als Autosomen werden die Chromosomen bezeichnet, die nicht geschlechtsspezifisch sind. Die geschlechtsspezifischen Chromosomen werden Gonosomen genannt. Bei Männern sind das die Chromosomen X und Y und bei Frauen X und X. Zusammen bilden 44 Autosomen und 2 Gonosomen das komplette menschlichen Genom. Dadurch, dass die Genmutation auf einem nicht geschlechtsspezifischen Chromosom liegt, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind die krankte Erbanlage erhält, 50 % – sowohl für männliche als auch für weibliche Nachkommen.

Dominant bedeutet, dass sich das veränderte Gen immer gegen das entsprechende gesunde Gen im Bezug auf die Merkmalsausprägung durchsetzt. Erbt also ein Kind von einer gesunden Mutter und einem an Chorea Huntington erkrankten Vater ein gesundes und ein verändertes Gen, wird auch das Kind erkranken.

Die Veränderungen des Huntingtin-Gens

Die Erbsubstanz setzt sich aus vier Basen als Grundbausteine zusammen: Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin. Die Abfolge der Basen bei Genen, die für ein Eiweiß kodieren, legt fest, welche Eiweißbausteine vorkommen und wie die Abfolge und Anzahl dieser Aminosäuren in dem produzierten Protein ist. Das Gen, das Chorea Huntington auslöst, kodiert für das Eiweiß Huntingtin.

Im Bereich des Huntingtin-Gens werden normalerweise die Basen Cytosin, Adenin und Guanin (CAG) zwischen 10- und 30-mal wiederholt. Das veränderte Gen weist viel mehr Wiederholungen (sog. Repeats) dieser drei Basen auf. Bei bis zu 36 Wiederholungen muss es nicht zum Ausbruch der Erkrankung kommen. Sind es jedoch mehr als 36 Wiederholungen, kommt es zu einer wesentlichen Veränderung des Proteins Huntingtin und damit zur Ausbildung der Chorea Huntington. Bei den meisten Huntington-Patienten wird die Basensequenz 40-mal oder mehr wiederholt. In der Regel korreliert das Auftreten der ersten Symptome mit der Anzahl der Wiederholungen: je mehr Repeats, desto niedriger das Erstmanifestationsalter.

Verändertes Eiweiß Huntingtin zerstört Nervenzellen

Huntingtin ist ein Protein, das in Nervenzellen vorkommt. Welche Funktion es hat, ist nicht genau bekannt. Normalerweise befindet es sich außerhalb des Zellkerns. Bei Patienten mit Chorea Huntington wird das veränderte Eiweiß im Zellkern abgelagert. Der Huntingtin-Bestandteil Glutamin, dessen Abfolge durch die Basensequenz CAG festgelegt wird, ist durch deren häufigere Wiederholung öfter als normal im Huntingtin enthalten. So verändertes Huntingtin verklumpt leicht. Es bilden sich Ablagerungen, die denen ähneln, die bei der Alzheimer-Erkrankung auftreten.

Außerdem wird weniger normales Huntingtin gebildet, was – so vermuten Forscher – die Produktion eines bestimmten Wachstumsfaktors (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) unterbindet. BDNF fördert die Entwicklung und das Überleben von Nervenzellen im Streifenkörper – einem Teil der Basalganglien. Diese Veränderungen haben zur Folge, dass die Nervenzellen auf Dauer in ihrer Funktion einschränkt werden und schließlich absterben. Dieser Nervenzelluntergang betrifft v. a. die Basalganglien und die Großhirnrinde.

Antje Habekuß