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Leukämie bei Kindern: Forscher entschlüsseln ALL-Gene – Hoffnung auf neue Therapie

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebsart bei Kindern. Sie kann in verschiedenen Formen auftreten, die sich durch unterschiedliche Veränderungen im Erbmaterial der Krebszellen voneinander unterscheiden. Einem internationalen Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus Berlin, Düsseldorf, Hannover, Heidelberg, Kiel und Zürich ist es gelungen, die molekularen Eigenschaften einer bislang als unheilbar geltenden Form dieses Blutkrebses zu entschlüsseln und damit Ansätze für neue Therapiemöglichkeiten zu eröffnen. In der Fachzeitschrift Nature Genetics berichten die Forscher über ihre Ergebnisse, teilt das Max-Planck-Institut für molekulare Genetik mit.

ALL: Verschiedene Formen möglich

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) kann in verschiedenen Formen auftreten, die sich durch unterschiedliche Veränderungen im Erbmaterial der Leukämiezellen und in ihrer Reaktion auf verschiedene Therapien voneinander unterscheiden. Dank intensiver Forschung haben sich die Überlebenschancen für Kinder mit ALL in den vergangenen Jahrzehnten deutlich verbessert, leider kann ein Teil jedoch immer noch nicht erfolgreich behandelt werden. Besonders ungünstig ist eine spezielle, sehr aggressive Form der Leukämie, die durch eine bestimmte chromosomale Translokation gekennzeichnet ist. Dieser Defekt entsteht durch Bruch und fehlerhafte Neuverknüpfung des Erbmaterials des Tumors und führt zur Bildung eines neuen krebserregenden Proteins, das jeweils von Teilen der Gene TCF3 und HLF kodiert wird (TCF3-HLF-positive Leukämiezellen). Bislang war nicht klar, warum diese spezifische Form der Leukämie im Gegensatz zu anderen ALL-Formen nicht auf Therapieversuche anspricht. Ziel einer internationalen Gruppe von Klinikern und Grundlagenforschern war es daher, die molekularen Unterschiede zu identifizieren, die für die fehlende Reaktion dieser Unterform auf Behandlungsversuche verantwortlich sein könnten.

ALL: Spezifische Veränderungen in DNA und RNA

Zu diesem Zweck haben die Wissenschaftler nicht nur das Genom dieses bislang unheilbaren Subtyps der ALL entschlüsselt und analysiert, sondern auch das Transkriptom, also diejenigen Bereiche des Erbmaterials, die in den Tumorzellen in sog. RNA übersetzt werden. Sie fanden heraus, dass zusätzlich zu den zwei bereits bekannten fehlerhaft zusammengelagerten Genen noch andere DNA-Bereiche charakteristisch verändert sind. Änderungen wurden aber nicht nur auf der Ebene des Erbmaterials (DNA) des Tumors gefunden. Die Entschlüsselung der sog. Expressionsprofile der Krebszellen, die vor allem von der Berliner Arbeitsgruppe unter Leitung von Marie-Laure Yaspo durchgeführt worden ist, lieferte wichtige neue Erkenntnisse über die Krankheitsmechanismen und Ansatzpunkte für gezielte Therapien.

„Die Expressionsprofile zeigen uns die tatsächlich vorhandene Menge an Boten-RNA in den Zellen. Sie sagen uns also, welche Gene in den Leukämiezellen wirklich aktiv und damit am Krankheitsgeschehen beteiligt sind“, erklärt Yaspo. In den untersuchten Leukämiezellen konnten die Forscher die Aktivität von fehlerhaft arbeitenden Genen sowie spezifisch aktivierte Gennetzwerke nachweisen, welche die Entwicklung bestimmter Abwehrzellen des Blutes, der sog. B-Lymphozyten, steuern und das Zellwachstum fördern. Verschiedene Mechanismen führen dabei zu einer bislang nicht beobachteten Rückentwicklung der Leukämiezellen auf eine sehr frühe, stammzellartige Entwicklungsstufe. Das Aussehen, d. h., die äußere Erscheinung der Zellen ist dabei allerdings nicht verändert.

Leukämiezellen von Kindern in Mäuse transplantiert

Für weitergehende Untersuchungen haben Forscher unter der Leitung von Jean-Pierre Bourquin am universitären Kinderspital in Zürich Leukämiezellen von erkrankten Kindern in Mäuse transplantiert; Wissenschaftler bezeichnen dies als ein „humanisiertes Mausmodell“. Dieses ermöglicht es, Leukämien wie die ALL unter sehr ähnlichen Bedingungen wie im Menschen zu erforschen. Die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass die in der Maus wachsenden menschlichen Leukämiezellen nicht nur die maßgeblichen genetischen Veränderungen, sondern auch das Expressionsprofil des Tumors behalten. Die Zellen verhalten sich also bei der Maus sehr ähnlich wie beim Menschen. Sie bilden damit eine wirklichkeitsnahe Möglichkeit, neue Therapien patientenorientiert zu prüfen.

Mithilfe der Mausmodelle hat die Forschungsgruppe fast 100 neuartige Medikamente getestet, von denen einige eine starke Wirkung auf TCF3-HLF-positive Leukämiezellen gezeigt haben. Ein Beispiel dafür ist ein Medikament, das sich spezifisch gegen das für den programmierten Zelltod relevante Protein BCL2 richtet und bereits bei anderen Krebsarten Wirkung gezeigt hat. Im Mausmodell führte es zu einem deutlichen Rückgang der Erkrankung, gefolgt von langanhaltenden Phasen ohne Krankheitszeichen, wenn es zusammen mit einer herkömmlichen Chemotherapie für Leukämien verabreicht wurde.

„Die Ergebnisse der durchgeführten Medikamententests stimmen uns sehr hoffnungsvoll. Nun müssen wir in klinischen Studien zügig prüfen, wie die Ergebnisse des Verbundprojekts zukünftig für die Leukämiebehandlung optimal genutzt werden können“, sagt Bourquin nach Angaben der Universität Kiel. Die Ergebnisse tragen dazu bei, den Erkrankungsverlauf der aggressiven Leukämie besser zu verstehen. Durch die Muster der Veränderungen im Erbgut, die die Forscher entschlüsselt haben, können sie aber auch Rückschlüsse auf Entstehungsmechanismen der Erkrankung ziehen. Hierüber erhalten sie neue Ansatzpunkte darüber, wie diese Veränderungen entstehen und welchen Einfluss Umweltfaktoren, z. B. Niedrigstrahlung, hierbei haben könnten, heißt es weiter.

Quelle: Befund Krebs 5/2015

20.01.16

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