Die Multiple Sklerose (MS) ist eine meist chronisch verlaufende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die vorwiegend junge Erwachsene betrifft und bei einem Teil der Patienten zu schwerwiegenden Behinderungen führt. Zusätzlich zu den entzündlichen Herden in Gehirn und Rückenmark treten bei dieser Erkrankung auch Schädigungen der Nervenzellfortsätze (Axone) und der Nervenzellkörper (Neurone) auf. Da es sich bei der MS um eine heterogene Erkrankung handelt, ist sowohl das Ausmaß entzündlicher Herde als auch das Auftreten von Nervenzellschädigungen bei verschiedenen Patienten oft sehr unterschiedlich. Die Zerstörung von Nervenzellen ist wesentlich an dem Auftreten bleibender Behinderungen bei MS-Patienten beteiligt. Aus diesem Grund werden zurzeit die Mechanismen der Nervenzellschädigung genau erforscht, um neue Medikamente zu entwickeln, die gezielt dem Verlust von Axonen und Neuronen entgegenwirken können. Solche Behandlungsstrategien bezeichnet man als neuroprotektive Therapien.
Die Standard-Behandlung von akut aufgetretenen Schüben ist die Cortison-Stoßtherapie. Hierbei wird ein Cortison-Präparat hochdosiert über drei bis fünf Tage verabreicht, um die für die neu aufgetretenen Funktionsausfälle verantwortliche autoimmune Entzündungsreaktion zu durchbrechen. Die Cortison-Stoßtherapie kann die Dauer der schubförmigen Verschlechterung verkürzen, allerdings findet sich keine dauerhafte Wirkung auf das Auftreten von bleibenden Behinderungen. In speziellen Untersuchungen zeigte sich, dass die hochdosierte Behandlung mit Cortison die während eines Schubes vermehrt auftretende akute Schädigung von Nervenzellen nicht aufhalten kann. Somit besitzt die Cortison- Stoßtherapie vermutlich keine neuroprotektive Wirkung.
Seit einigen Jahren werden zur Langzeitbehandlung bei MS immunmodulatorische Medikamente (beta-Interferone, Glatirameracetat) eingesetzt. Diese Substanzen verändern die Aktivität des Immunsystems und können sowohl die Schubrate reduzieren als auch das chronisch progrediente Fortschreiten der Erkrankung verringern. Durch eine Hemmung der autoimmunen Entzündungsreaktion kann durch diese Behandlung auch sekundär der Untergang von Neuronen und Axonen in gewissem Umfang verhindert werden. Dieser Effekt ist allerdings nicht sehr ausgeprägt. Zudem profitiert nur ein Teil der MS-Patienten von einer immunmodulatorischen Behandlung, insbesondere in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien sind die Therapieeffekte oft nicht zufrieden stellend.
Intravenöse Immunglobuline sind derzeit kein Mittel der ersten Wahl in der MS-Therapie, wohl aber eine Alternative, wenn Kontraindikationen (z. B. eine bestehende Schwangerschaft) gegen eine Behandlung mit einem beta-Interferon oder mit Glatirameracetat bestehen. Auch hierbei handelt es sich um eine antientzündliche Behandlung, die keine direkte neuroprotektive Wirkung hat.
Das wirksamste Medikament zur Behandlung einer hochaktiven MS ist das Mitoxantron. Aufgrund der Nebenwirkungen, die bei einer Behandlung mit Mitoxantron auftreten können, und der begrenzten Anwendungsdauer (etwa zwei Jahre), muss in jedem Einzelfall der richtige Zeitpunkt für diese Therapie festgelegt werden. Eine Behandlung mit Mitoxantron kann sowohl die Häufigkeit von Schüben reduzieren als auch die chronisch progrediente Verschlechterung verringern. Allerdings gibt es auch bei diesem Medikament Patienten, die nicht von der Therapie profitieren. Die Wirksamkeit von Mitoxantron ist bedingt durch anti-entzündliche/ immunsuppressive Effekte, eine direkt neuroprotektive Wirkung ist auch für diese Substanz nicht bekannt. Zusätzlich finden Cyclophosphamid, Azathioprin und Metothrexat Anwendung in der MS-Therapie. Die Wirkung dieser Medikamente auf die Nervenzellschädigung ist nicht genau untersucht, da es sich jedoch auch bei Cyclophosphamid, Azathioprin und Metothrexat um primär immunsuppressiv wirksame Substanzen handelt, ist eine direkte neuroprotektive Wirkung nicht zu erwarten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass keine der etablierten Standard- Therapien der MS eine direkte neuroprotektive Wirkung besitzt. Allerdings kann eine frühzeitige und konsequente Immuntherapie durch ihre positiven Effekte auf die autoimmune Entzündung die akut auftretende Schädigung der Nervenzellen verringern und somit zu einem gewissen Grad eine sekundär neuroprotektive Wirkung aufweisen. Jedoch erscheint die Ergänzung der aktuellen Therapien um eine primäre neuroprotektive Behandlungsstrategie sinnvoll, da die immunmodulatorischen und anti-entzündlichen Behandlungen das Fortschreiten bleibender Behinderungen zwar hinauszögern können, aber häufig im langfristigen Verlauf eine unbefriedigende Wirkung zeigen.
Um eine Therapie zu entwickeln, die speziell bei MS-Patienten das Überleben von Nervenzellen fördert und das Auftreten bleibender Behinderungen vermindert, sind die folgenden Bedingungen zu erfüllen:
• die Substanz muss unter autoimmunentzündlichen Bedingungen wirksam und dauerhaft den Untergang der Nervenzellen verhindern
• es muss auch bei langfristiger Anwendung eine gute Verträglichkeit bestehen
• prognostische Marker müssen etabliert werden, die das Identifizieren derjenigen Patienten ermöglichen, die eine neuroprotektive Therapie benötigen
Geeignete Substanzen finden
Theoretisch kommt eine sehr große Anzahl an Substanzen als neuroprotektive Therapie für MS-Patienten in Frage. Um herauszufinden, welche Stoffe bei dieser Erkrankung tatsächlich wirksam sein könnten, ist es notwendig, zunächst die Mechanismen, die den Untergang der Axone und Neurone bei dieser Erkrankung bewirken, detailliert zu untersuchen.
Es hat sich gezeigt, dass der Großteil der Nervenzellen durch die Aktivierung eines Selbstmordprogramms (Apoptose) zugrunde geht. Dies findet man auch bei anderen Erkrankungen des Gehirns wie beispielsweise der Alzheimer-Demenz, der Parkinson’schen Erkrankung und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Auch bei diesen Krankheiten gibt es bislang keine wirksame neuroprotektive Therapie, die man für MS-Patienten übernehmen könnte.
Es ist Gegenstand der aktuellen Forschung, Substanzen, die eine Blockade des Selbstmordprogramms der Nervenzellen bewirken, auf ihre neuroprotektive Wirkung bei MS hin zu untersuchen. Bis sich allerdings hieraus eine neue, bei Patienten anwendbare Therapie ergibt, werden noch zahlreiche weitere Untersuchungen notwendig sein. Neben der Aufgabe, eine für eine neuroprotektive Behandlungsstrategie geeignete Substanz zu finden, erfordert die Notwendigkeit einer langfristigen Anwendung bei der Entwicklung einer neuroprotektiven MS-Therapie besondere Aufmerksamkeit. Es ist bekannt, dass nicht nur im Rahmen einer akuten schubförmigen Verschlechterung neue Schädigungen an Nervenzellen auftreten, sondern der Untergang von Axonen und Neuronen eher ein kontinuierlicher Prozess ist. Aus diesem Grund ist eine dauerhafte Behandlung erforderlich.
Grundsätzlich hängen die möglichen Nebenwirkungen von der angewendeten Substanz ab, jedoch könnte jede langfristige Manipulation des Selbstmordprogramms der Nervenzellen das Krebsrisiko erhöhen, da dieses Selbstmordprogramm einen ganz wesentlichen Schutzfaktor gegen die Entstehung eines Tumors darstellt.
Eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung einer neuroprotektiven MS-Therapie wird die Selektion der „richtigen“ Patienten sein. Da die MS eine heterogene Erkrankung ist, wird nicht jede Patientin/jeder Patient von solch einer Therapie profitieren. Am besten kann man den individuellen Typ der Erkrankung durch eine mikroskopische Untersuchung von Hirngewebe identifizieren. Dies würde jedoch eine Probenentnahme (Biopsie) im Rahmen einer Operation erfordern. Da solch ein Eingriff mit schweren Komplikationen verbunden sein kann, ist er für die Routine-Diagnostik nicht geeignet.
Die Kernspintomographie (MRT) und die Untersuchung des Nervenwassers (Liquordiagnostik) sind wesentliche Bestandteile der primären Diagnosestellung bei MS. Aktuell bemühen sich Wissenschaftler weltweit um eine Verfeinerung dieser Techniken, um hierdurch Hinweise auf den individuellen Erkrankungstyp zu erhalten. Da wesentliche Nervenzellschädigungen bereits in frühen Krankheitsstadien ihren Ursprung haben, ist es notwendig, bereits zu diesen frühen Zeitpunkten des Verlaufs einer MS die akute Nervenzellschädigung erfassen zu können. Es sind Untersuchungsmethoden notwendig, die eine bessere Vorhersage des weiteren klinischen Verlaufs bereits in frühen Krankheitsstadien ermöglichen (prognostische Marker). Nur so wird man diejenigen Patienten identifizieren können, die von einer neuroprotektiven Therapie tatsächlich profitieren, indem die langfristig auftretenden Behinderungen verringert werden.
Da davon auszugehen ist, dass eine langfristig angewendete neuroprotektive Behandlungsstrategie mit nicht unerheblichen Nebenwirkungen einhergeht, würde die Behandlung von Patienten, die von der Therapie gar nicht profitieren, diese einem nicht vertretbaren Risiko aussetzen. Durch die Notwendigkeit, zuerst die Mechanismen der Nervenzellschädigung besser zu verstehen und außerdem prognostische Marker zu entwickeln, liegt derzeit eine neuroprotektive Therapie für MS-Patienten noch in weiter Zukunft.
Dr. med. Muriel Sättler
04.07.06
